Clínicamente se caracteriza por talla baja, macrocefalia, frontal prominente, hipoplasia medio
facial, costillas cortas, mano en tridente, limitación en la extensión del codo, así
como hiperextensión de caderas y rodillas. En la infancia se presenta giba
torácica o xifosis. Es una enfermedad autosómica dominante, por lo tanto sólo
se necesita un alelo mutado para que se presente la enfermedad. Además
presenta transmisión vertical, no salta generaciones, se presenta en ambos
sexos, existe transmisión varón-varón y tiene un efecto de dosis.
Cuadro clínico
El cuadro clínico de la acondroplasia es evidente desde el nacimiento. Los pacientes pueden presentar
macrocefalia con frontal prominente, puente nasal deprimido, hipoplasia de la región maxilar y paladar
alto. Su tórax es estrecho debido al acortamiento de las costillas, por lo que el abdomen puede dar la
apariencia de estar globoso. Esto se debe al acortamiento de los huesos largos, principalmente a nivel
rizomélico (húmero y fémur), aunque todos los huesos están involucrados, incluso metacarpo, metatarso y
falanges (mano en tridente). Existe también limitación de extensión del codo, piernas arqueadas
varum)
comienza a desarrollarse con la deambulación. La estenosis del canal lumbar, reforzada por la
hiperlordosis, cuyos síntomas clínicos suelen aparecer alrededor de los 35 a 40 años y pueden requerir
tratamiento quirúrgico. Debido a las alteraciones esqueléticas estos pacientes tienden a presentar una
marcha bamboleante o también descrita como andar de pato.
La inteligencia generalmente es normal. Cuando ésta se ve comprometida, es debido a complicaciones
que comprometen el sistema nervioso central como por ejemplo la hidrocefalia, la cual puede desarrollarse
a causa de las alteraciones en la curvatura normal de la columna vertebral. Es frecuente que estos
pacientes lleguen a cursar con otitis media de repetición, principalmente en la infancia, esto es secundario
a las características anatómicas del cráneo como son peñasco vertical y canal auditivo corto y rectilíneo.
Esto último puede determinar alteraciones del lenguaje por la hipoacusia secundaria. Su estatura
promedio al llegar a la edad adulta es de 1.30 m. La expectativa de vida en estos pacientes en general es
de 45 a 50 años de vida siendo las causas más frecuentes de mortalidad las alteraciones neurológicas:
hidrocefalia, compresión cervicomedular y estenosis del canal lumbar.
(genum, y llegan a presentar xifosis toracolumbar en la infancia, así como hiperlordosis lumbar la cualDiagnóstico
El diagnóstico básicamente es clínico, aunque existen ciertos hallazgos radiográficos que son
característicos de la enfermedad. Radiológicamente, encontramos cráneo grande con base pequeña,
foramen magno (y todos los orificios de la base del cráneo) reducido. Estenosis espinal. Se ha observado
que la posición lordótica disminuye hasta en 30% el volumen del conducto espinal. Los cuerpos
vertebrales son cortos, planos (platiespondilia), con forma de bala. También se observa disminución de la
distancia interpedicular de la columna lumbar, deformidad de las regiones metafisoepifisarias, huesos
iliacos cuadrados y disminuidos de altura. Se aprecia fíbula (peroné) relativamente larga a comparación
con la tibia, lo que causa curvatura de aquélla y favorece el
Los huesos tubulares son cortos y más densos. Las metáfisis se observan en flama. Hay claridad del
cuello femoral. Las falanges y los metacarpianos son cortos. Las costillas son cortas, con extremos
cóncavos. La pelvis es anormal, descrita con forma de copa de champaña y crestas en oreja de elefante.
El techo acetabular es plano. Histológicamente encontramos osificación endocondral bien organizada, con
columnas cortas y septos anchos, lo que sugiere defecto cuantitativo de la osificación.
Los diagnósticos diferenciales son la hipoacondroplasia y la displasia tanatofórica. La primera de
características similares a la acondroplasia, pero más leves. Fascies normal, mínimo acortamiento de la
base craneal, huesos tubulares menos cortos, canal espinal estrecho, pelvis sin signos típicos de
acondroplasia, fíbula larga. La talla sigue siendo menor que la estimada para la población general, con
una estatura promedio de 1.45 a 1.50 m. La displasia tanatofórica es mortal. Radiológicamente se observa
en varios casos el cráneo en “hoja de trébol”. Hay enanismo intenso con extremidades muy cortas, cabeza
grande, tórax casi normal en longitud, pero estrecho y restrictivo. Hay hipoplasia de las fosas craneales
posterior y media. Vértebras en forma de U o H. La muerte es por insuficiencia respiratoria y compresión
medular. “Se observan fémures en teléfono”. La placa de crecimiento muestra formaciones irregulares,
con tejido fibroso. Cursan con polihidramnios. El diagnóstico prenatal se puede hacer por USG a las 18
semanas. La displasia tanatofórica se ha relacionado con edad paterna avanzada. Esta alteración trae
como resultado la muerte del paciente en etapa prenatal, de ahí el nombre de esta entidad.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de estos pacientes es sintomático, y va a depender de las manifestaciones clínicas de cada
paciente en particular. Se debe tener una evaluación continua de estos pacientes. El tratamiento oportuno
de infecciones de vía respiratoria ayudará en su mayoría a prevenir la hipoacusia secundaria de la otitis
media. El 7.5% de los niños muere el primer año de vida por apnea central o apnea obstructiva, por lo que
se deben tomar medidas preventivas en este grupo de edad.
En el adulto es frecuente encontrar problemas respiratorios secundarios a estrechez de la caja torácica, la
cual trae como consecuencia obstrucción de vías aéreas respiratorias y trastornos respiratorios durante el
sueño, cuyo tratamiento puede incluir una adenoamigdalectomía.
Puede requerirse de cirugía para corregir deformidades esqueléticas específicas. Esto es en caso de que
los pacientes presenten una alteración ósea importante que comprometa la función o la vida,
principalmente en aquellas alteraciones en donde se encuentre involucrado el canal vertebral.
El pronóstico en general es bueno. La esperanza de vida promedio en estos pacientes es de 45 a 50 años
de edad, y las causas de muerte son debidas a complicaciones que involucran compresión del sistema
nervioso central, secundario a la deformidad de la columna vertebral.
ESCLEROSIS TUBEROSA
Introducción
La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante caracterizada
por lesiones hamartomatosas en cerebro, piel, ojos, corazón, pulmones y
riñones. Tiene una incidencia de uno en 6 800 a uno en 17 300, dependiendo de
la serie. En algunas ocasiones pueden presentarse epilepsia, retraso mental y
autismo. Existe una gran variabilidad de la expresión por lo que algunos autores
han sugerido el nombre de esclerosis tuberosa compleja.
La esclerosis tuberosa puede deberse a mutaciones en cualquiera de dos genes que son
El primero se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 en la región 9q34, y codifica para una proteína
llamada hamartina. El segundo se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 en la región 16p13.3, y
codifica para una proteína llamada tuberina. Ambas proteínas forman un dímero el cual es un paso clave
en la vía de señalización de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3K). La fosforilación de la tuberina, secundaria a la
interacción de los factores de crecimiento con su receptor, reduce la acción inhibitoria del complejo
hamartina/tuberina sobre la vía GTPasa Rheb (homólogo de RAS) en mTOR (tarjeta de rapamicina de
mamíferos). Esta activación favorece la fosforilación de otras señales que inducen el crecimiento celular.
Cuadro clínico
La manifestación más común es la epilepsia la cual se presenta en 80% de los
casos y se manifiesta en su mayoría durante la infancia, caracterizándose
principalmente por espasmos infantiles. Pueden también presentarse como
crisis parciales y generalizadas, atónicas o mioclónicas. Existe una fuerte
asociación entre la presentación de la epilepsia y el retraso mental, siendo este
último más raro en pacientes sin historial de convulsiones.
Las alteraciones en sistema nervioso central se manifiestan como tuberosidades
en la corteza cerebral y nódulos subependimarios. Histológicamente se
caracterizan por áreas desorganizadas que han perdido la arquitectura normal
de las capas de la corteza. Estas alteraciones se han asociado a falla en la
migración celular. Los nódulos subependimarios deben vigilarse debido a que
tienden a evolucionar hacia un astrocitoma de células gigantes subependimario, los cuales ocurren en 6 a
14% de los pacientes con esclerosis tuberosa durante la infancia y la adolescencia.
En piel pueden encontrarse máculas hipopigmentadas lanceoladas de consistencia dura en tronco y
extremidades las cuales pueden estar presentes al nacimiento o bien desarrollarse durante la infancia.
Cuando se presentan en el cuero cabelludo se observa poliosis (mechón de cabello hipopigmentado).
Muchos pacientes desarrollan angiofibromas a partir de los cinco años de edad, los cuales se distribuyen
en cara, principalmente en nariz, surco nasolabial y mejillas, en forma de pápulas rojas lanceoladas. En
adolescentes y adultos se desarrollan fibromas ungueales en forma de nódulos rosados o rojizos en las
uñas de los dedos. También pueden aparecer fibromas gingivales.
Pueden encontrarse hamartomas astrocíticos en retina y lesiones multinodulares rojo cereza en fondo de
ojo. Los hamartomas retinianos pueden disminuir la agudeza visual en muchos de los casos. También
pueden desarrollarse rabdomiosarcomas cardiacos principalmente en neonatos. La manifestación renal
más común es el angiomiolipoma el cual se desarrolla en la infancia y la adolescencia. El 1 a 3% de los
casos presenta carcinoma renal. Algunos pacientes pueden presentar poliquistosis renal, debido a la
delusión de ambos genes
TSC2 y PKD1 que se encuentran contiguos.Diagnóstico
El diagnóstico de esclerosis tuberosa es principalmente clínico y radiológico. El estudio de tomografía
detecta alteraciones intracraneales en 90 a 95% de los casos principalmente los nódulos subependimarios
calcificados. Sin embargo la resonancia magnética es útil para identificar las tuberosidades corticales.
Tratamiento
Debe iniciarse tratamiento con terapia anticonvulsiva. La elección del
medicamento depende del tipo de crisis que presente el paciente. La vigabatrina
puede ser un medicamento de elección en pacientes con esclerosis tuberosa y
espasmos infantiles. Sin embargo su uso debe moderarse ya que puede
exacerbar las alteraciones visuales que presentan estos pacientes. En aquellos
que presentan el astrocitoma gigante subependimario está indicada la resección
quirúrgica, con lo que mejora el pronóstico del paciente. En estos casos está
contraindicada la radioterapia, ya que incrementa el riesgo de glioblastoma.
Los niños con esclerosis tuberosa pueden desarrollar autismo o desorden de déficit de atención e
hiperactividad, por lo que es necesaria la valoración periódica por un especialista en paidopsiquiatría o
psicología, así como programas de intervención temprana para tratar estos problemas.
Los angiofibromas faciales pueden tratarse con terapia láser en los casos intensos, aunque la mayor parte
de los casos sólo producen un problema estético al paciente. Los fibromas cutáneos pueden ser extraídos
quirúrgicamente, aunque en su mayoría tienden a recidivar.
La electrocardiografía ayuda a identificar tempranamente las alteraciones del ritmo cardiaco que pueden
presentarse en estos pacientes, sin embargo el tratamiento sólo es sintomático a menos que se encuentre
un rabdomioma cardiaco intracavitario que produzca una alteración hemodinámica importante, en cuyo
caso se requerirá un tratamiento quirúrgico.
Actualmente se encuentra en investigación la terapia génica con ripamicina. Cuando existen mutaciones
en
ripamicina inhibe dicha actividad por lo que se piensa que podría ser de gran ayuda en el tratamiento y
prevención de los tumores que desarrollan los pacientes con esclerosis tuberosa.
NEUROFIBROMATOSIS
Introducción
La neurofibromatosis tipo 1 o periférica es conocida también como enfermedad
de von Recklinghausen debido a que él fue quien hizo la primera descripción
completa de la enfermedad en 1882. Es una enfermedad autosómica dominante
clínicamente caracterizada por manchas café con leche, pecas axilares,
hamartomas en el iris (nódulos de Lisch), anomalías esqueléticas y en algunas
ocasiones problemas de aprendizaje. Tiene una prevalencia estimada de uno en
2 190 a uno en 7 800 dependiendo de la serie; con un promedio de 1 en 5 000.
Etiología y fisiopatogenia
La neurofibromatosis de debe a mutaciones en el gen
una proteína llamada neurofibromina que es un tumor supresor de la vía de activación de RAS, el cual es
necesario para la inducción del ciclo celular. Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17,
Este padecimiento tiene penetrancia completa, lo que significa que todos los individuos que tengan el alelo
mutado presentarán la enfermedad, por lo que en el árbol genealógico no hay salto de generaciones. Sin
embargo la expresividad de las manifestaciones clínicas es variable, esto es que no en todos los pacientes
se observarán las mismas manifestaciones aun cuando pertenezcan a la misma familia.
El riesgo de una pareja de tener un hijo afectado cuando uno de los padres tiene la enfermedad es de
50% independientemente del sexo. Aproximadamente la mitad de las mutaciones son
de novo.Cuadro clínico
La característica clínica principal de la enfermedad son las manchas café con leche. Éstas son máculas
planas hiperpigmentadas que aparecen frecuentemente al año de edad. El 84% de los pacientes presenta
estas manchas desde el nacimiento y a los cuatro años de edad se encuentran presentes en 100% de los
pacientes.
Los pacientes con neurofibromatosis tienden a desarrollar también tumores llamados neurofibromas, éstos
son tumores que aparecen frecuentemente en la adolescencia y que incrementan su tamaño y número
conforme la edad. Están compuestos por células de Schwann, fibroblastos, mastocitos y elementos
vasculares y característicamente se van a disponer a través de los trayectos nerviosos.
En el iris también existen hamartomas denominados nódulos de Lisch, los cuales son nódulos
hiperpigmentados en el iris. En 95% de los pacientes aparecen después de los seis años y a los 20 años
100% de los afectados presenta esta característica.
Los criterios mayores para establecer la enfermedad son:
• Seis o más manchas café con leche de 0.5 cm de diámetro o mayores antes de la pubertad o bien de 1.5
cm o más después de la pubertad.
• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o uno o mas neurofibromas plexiformes.
• Glioma óptico.
• Dos o más nódulos de Lisch. • Pecas axilares o inguinales.
• Lesiones óseas características de neurofibromatosis como son la displasia del hueso esfenoides o bien
la displasia de membranas de los huesos largos.
• Tener un familiar en primer grado afectado.
Existen alteraciones que no son diagnósticas de la enfermedad pero sin embargo están frecuentemente
asociadas a esta patología. Entre estas alteraciones tenemos la macrocefalia, talla baja, tumores como
astrocitomas, meningiomas y neurofibromas (5 a 10% de los casos). Además en algunas ocasiones los
pacientes llegan a presentar estenosis del acueducto de Silvio lo que condiciona hidrocefalia.
Entre las complicaciones de esta condición podemos encontrar los trastornos del lenguaje los cuales se
presentan cuando el mecanismo de la mutación es una deleción que involucre otros genes cercanos. En
este caso el coefi- ciente intelectual del paciente será menor de 70.
Los neurofibromas plexiformes son lesiones que involucran nervios, músculo, tejido conectivo, elementos
vasculares y la piel de la región. En casos graves causan deformidades en cara y extremidades.
Generalmente las lesiones ocurren alrededor de los cuatro y cinco años de edad, pero pueden aparecer
en cualquier época de la vida. Existe un riesgo de 2 a 5% de malignidad en los tumores que presentan los
pacientes.
La escoliosis se presenta durante la infancia y adolescencia y puede o no asociarse a la presencia de
neurofibromas. En casos intensos es necesaria la cirugía.
La seudoartrosis es una lesión primaria que se observa en la tibia de los pacientes durante la infancia.
Estas lesiones pueden progresar a fracturas patológicas con defectos extensos en la unión de los
segmentos creando así falsas uniones o seudoartrosis.
Una tercera parte de los pacientes adultos llega a desarrollar hipertensión arterial sistémica, la cual
frecuentemente es secundaria a estenosis de las arterias renales o por la presencia de un
feocromocitoma.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico. Se requieren dos o más criterios mayores para establecer el diagnóstico de la
enfermedad. Es necesaria la evaluación imagenológica completa ya que ésta nos puede auxiliar en el
diagnóstico evidenciando alteraciones óseas como la escoliosis o la displasia del esfenoides, o bien la
presencia de un tumor característico de esta enfermedad.
El análisis de la mutación sólo se hace en casos especiales o de diagnóstico prenatal, ya que el
diagnóstico es básicamente clínico.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de estos pacientes dependerá de la intensidad del cuadro. En general no debe realizarse la
resección quirúrgica de los neurofibromas a menos que esté comprometiendo la función o bien
involucrando estructuras neurovasculares. Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes con
neurofibromatosis no presentarán complicaciones importantes, sin embargo es necesario llevar un
seguimiento adecuado para prevenirlas y llevar a cabo el manejo oportuno de éstas en caso que se
presenten. Es por eso que es necesario un manejo multidisciplinario en donde se incluya una revisión
anual por parte de ortopedista, neurólogo y dermatólogo, médico internista y cirujano. Además es
importante el apoyo psicológico en estos pacientes debido a las alteraciones psicosociales que puede
traer la enfermedad, consecuencia de los efectos cosméticos a los que conduce la aparición de los
neurofibromas.
El síndrome de Marfan es una entidad autosómica dominante caracterizada por
la alteración del tejido conectivo, la cual afecta principalmente a los ojos, el
sistema cardiovascular y musculoesquelético, lo cual refleja el carácter
pleiotrópico de la enfermedad (el defecto se manifiesta en tejidos diferentes).
Incidencia de uno en 5 000.
Etiología
El síndrome de Marfan se caracteriza por presentar alteraciones en la matriz extracelular y es causado por
una mutación en el gen de la fibrilina 1 (FBN1) y se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma
15 en la región 15q21. Es una proteína que forma parte de las microfibrillas que conforman el tejido
conectivo.
Cuadro clínico
El síndrome de Marfan tiene una expresividad variable, que puede ir de
manifestaciones leves hasta un cuadro intenso de la enfermedad. Típicamente
se caracteriza por presentar talla alta (aproximadamente 10 cm por arriba de la
talla familiar promedio), habitus longilíneo, dolicoestenomelia, e hiperlaxitud.
Dolicocefalia y prognatismo. En tronco llegan a presentar algún grado de
asimetría, pectum excavatum o carinatum. Desproporción de segmentos
caracterizado por extremidades muy largas, la brazada habitualmente es mayor
que la talla, y aracnodactilia. Es común la escoliosis o xifosis al igual que el pie
plano.
Aproximadamente 50% de los pacientes presenta luxación del cristalino de
manera característica hacia arriba y afuera. Sin embargo pueden presentarse
otras alteraciones como el desprendimiento de retina y glaucoma los cuales
conducen a la ceguera. Puede presentarse también miopía, cataratas y otras alteraciones visuales.
A nivel cardiovascular, los pacientes con síndrome de Marfan pueden presentar prolapso de la válvula
mitral, regurgitación aórtica, prolapso de la válvula tricúspide o bien, en la mayoría de los casos, dilatación
de la aorta, o aneurisma disecante lo que conduce a la muerte súbita del paciente.
Muchos pacientes llegan a desarrollar estrías en la piel, las cuales aparecen a cualquier edad y no
presentan más que un problema cosmético para el paciente. Pueden presentarse hernias abdominales o
inguinales debido a la mayor fragilidad de los tejidos de sostén.
El diagnóstico molecular sólo se realiza en casos de diagnóstico prenatal, y cuando se conoce el tipo de
mutación familiar, debido a la gran gama de mutaciones encontradas en esta enfermedad.
Tratamiento
Al igual que en otras alteraciones genéticas no existe cura para el síndrome de Marfan, sin embargo el
tratamiento de estos pacientes va encaminado a prevenir las complicaciones que pueden presentarse y
dependerá de las manifestaciones clínicas y de la intensidad de éstas.
Es necesario en todos los pacientes con síndrome de Marfan una evaluación anual integral que incluya
una revisión ortopédica, cardiovascular y oftalmológica. La valoración ortopédica es fundamental en las
etapas de mayor crecimiento como en la adolescencia. El tratamiento quirúrgico sólo se recomienda en
caso de que la alteración ósea comprometa la función. La valoración oftalmológica debe ir encaminada a
descartar alteraciones visuales. Se debe practicar un ecocardiograma anual para establecer el tamaño de
la aorta y el buen funcionamiento cardiaco. En caso necesario debe establecerse el uso de bloqueadores
beta para reducir la tensión y así prevenir el desgarro aórtico. Es necesario que estos pacientes tomen
antibióticos antes de cualquier tratamiento dental. Hay que informar al paciente que debe eludir esfuerzos
innecesarios para evitar el aumento de la presión. Así eliminar la dilatación de la aorta y la luxación del
cristalino.
